Генетика будущего: интервью с академиком Сергеем Куцевым ( 8 фото )

Директор Медико-генетического научного центра имени академика Н. П. Бочкова, главный внештатный специалист по медицинской генетике Минздрава России, академик РАН Сергей Куцев рассказал о том, как в России уже сегодня умеют редактировать геном, лечить спинальную мышечную атрофию одним уколом и насколько реально «отключить» синдром Дауна.

Сергей Куцев

Генетика и долголетие

Сможет ли генетика в обозримом будущем обеспечить людям жизнь до 100 лет и дольше?

Исследования генетических основ долголетия с применением современных технологий ведутся уже не одно десятилетие. Сегодня доступно, например, полное секвенирование генома — анализ всей человеческой ДНК. Однако даже если бы удалось предупредить все генетические риски, долголетие не гарантировано автоматически.

Почему?

Долгожительство — это мультифакторное состояние. Помимо того, что тысячи генов определяют сочетание морфологических, биохимических и функциональных особенностей организма, огромную роль играют внешние факторы — среда обитания. Чаще всего именно они мешают человеку дожить до 120 лет. И даже если бы проблема была только в генетике, «исправить» тысячи генов без побочных повреждений невозможно.

Редактирование генома сегодня

Умеем ли мы уже сейчас «исправлять» гены?

В клинической практике на данный момент в мире существует лишь один такой препарат, применяемый для лечения серповидноклеточной анемии и бета-талассемии. Оба заболевания вызваны мутациями в генах HBB, кодирующих гемоглобин. В первом случае изменение структуры гемоглобина ведёт к тяжёлой анемии с быстрым поражением печени, селезёнки и костей, а также повышает риск ранней смерти. Талассемия же требует постоянных переливаний крови, что может привести к перегрузке органов железом — пациент рискует погибнуть от самого лечения. С 2023 года редактирование генома применяется в этой области клинически. Примеры есть, и хочется верить, что технология будет развиваться. Однако прогресс идёт медленнее, чем хотелось бы.

Какие ещё препараты находятся в разработке?

В нашем центре уже создан прототип для лечения муковисцидоза — тяжёлой наследственной патологии, поражающей экзокринные железы, особенно бронхиального дерева. Из-за очень густого секрета к нему присоединяются инфекции, что приводит к гибели пациентов. Примерно у половины больных муковисцидозом во всём мире встречается одна и та же мутация в гене CFTR, которую наш прототип способен отредактировать. Мы уже начали сотрудничество с фармацевтической компанией и приближаемся к доклиническим исследованиям. Направление действительно перспективное.

Существуют ли другие методы лечения генетических заболеваний?

Да, есть препараты с иным механизмом действия. Наиболее распространена генозаместительная терапия. Например, спинальная мышечная атрофия лечится препаратом «Золгенсма». Миодистрофию Дюшенна — с помощью «Элевидиса», одного из самых дорогих лекарств в мире, которое вводится однократно и замедляет прогрессирование болезни. При дистрофии сетчатки, вызванной мутацией в гене RPE65, также применяется генозаместительная терапия. Всё это постепенно внедряется в практику. Что касается редактирования, то хорошие результаты клинических испытаний показал препарат для лечения транстеритинового амилоидоза.

Это тоже наследственное заболевание?

Да, оно сопровождается накоплением аномального белка амилоида в печени, сердце и мозге. Недавно выяснилось, что редактирование генома помогает справиться с этим состоянием. Мы двигаемся вперёд, но работы ещё много: генетических болезней насчитывается более 7 тысяч.

Диагностика: от частых мутаций до полного генома

Стоит ли ждать прорыва в диагностике генетических заболеваний? Кажется, уже сейчас многие состояния можно выявить по анализу крови.

Диагностические возможности сегодня неплохие: мы лучше, чем когда-либо, умеем выявлять патологические изменения в генах, которые приводят или могут привести к заболеванию. Для этого проводятся исследования частых мутаций. Если у пациента подозревают муковисцидоз, сначала тестируют на 10–15 самых распространённых мутаций — это относительно дёшево, так как мутации часто повторяются.

Значит, полный геном смотреть необязательно?

В каждом случае нужно исходить из жалоб пациента, клинических проявлений, данных анализов крови, ЭКГ, МРТ и КТ. Сначала получаем полную картину здоровья, затем геном анализируется точечно — рассматриваются именно те гены, которые могут быть связаны с конкретной клинической картиной. Например, при эпилепсии у ребёнка очерчивается круг около тысячи генов, мутации в которых могут вызывать это состояние.

Можно ли упустить диагноз при полногеномном исследовании?

Мы пока недостаточно хорошо знаем геном, чтобы исключить такой риск. Это более трёх миллиардов нуклеотидов, и не всегда понятно, к чему ведёт изменение той или иной «буквы». Диагноз удаётся поставить примерно в 55% случаев — и это очень хороший результат.

Существует и такое явление, как мозаицизм: в крови генетических изменений нет, но при биопсии кожи или соединительной ткани они обнаруживаются. Это происходит, когда мутация возникает не при наследовании, а в процессе эмбрионального развития, и отправной точкой становится, например, клетка соединительной ткани.

Лечение ещё в утробе

Насколько перспективна фетальная (пренатальная) хирургия?

Весьма перспективна. Например, при эктодермальной дисплазии — патологии развития потовых желёз, кожи, зубов и волос — существует препарат, который вводят внутриутробно для нормального развития этих желёз. Уже описаны случаи рождения здоровых детей после такого лечения. Сейчас идея внутриутробной терапии распространяется и на спинальную мышечную атрофию: нейроны начинают гибнуть очень рано, и важно сохранить их как можно больше. Сегодня мы умеем лечить это заболевание, но начинаем терапию обычно после рождения. С 2023 года всех новорождённых в обязательном порядке обследуют на СМА и сразу лечат при обнаружении.

Можно ли делать это ещё в утробе?

Почему нет? В будущем, скорее всего, так и будет.

Всё будем лечить в утробе?

«Всё» — это скорее фантастика, но отдельные конкретные вещи — сможем. Пока даже постановка некоторых диагнозов внутриутробно проблематична. В нашей стране, как и в мире, проводится скрининг на хромосомные синдромы в первом триместре с помощью УЗИ и биохимических маркеров. Это позволяет выявлять, например, синдром Дауна. Перечень заболеваний, определяемых внутриутробно, пока невелик.

Реально ли «отключить» синдром Дауна в утробе?

Работа в этом направлении ведётся. У женщин есть две X-хромосомы, но работает только одна, вторая инактивирована — в микроскоп она видна как тельце Барра. За инактивацию отвечает ген Xist. Были интересные исследования, показывающие, что такой же ген можно встроить пациентам с синдромом Дауна, чтобы инактивировать лишнюю хромосому. Пока это не продвинулось дальше клеточных исследований. Главный вопрос — как доставить генную терапию во все нужные клетки.

Есть ли ответ на этот вопрос?

Существует несколько подходов. Один из самых перспективных — использование вирусов, которые проникают во все или строго определённые клетки. У таких вирусов «убивают» патогенность, но сохраняют способность проникать в клетки, и внутрь «упаковывают» генную конструкцию. Это наиболее эффективный подход, который сейчас ищет применение в клинике.

Достижения российской генетики

Что вы считаете самым значительным достижением российской генетики за последние 20 лет?

Мы научились лечить спинальную мышечную атрофию — это потрясающий результат и глобальное медицинское достижение. Раньше в 90% случаев дети с этим диагнозом погибали до двух лет. Сейчас, благодаря обязательному обследованию всех новорождённых с 2023 года, мы выявляем тех, кому нужен генный препарат, и «доставляем» его как можно раньше. В центрах здоровья детей, как мне рассказывали, бегают детишки, которые могли бы уже не бегать. Это невероятно. Или, например, дефицит декарбоксилазы — заболевание с мышечной гипотонией и задержкой развития. Сейчас появился генный препарат, который нейрохирурги вводят прямо в мозг ребёнка, и через несколько месяцев он уже может вставать, ходить, бегать.

Можно ли «ввести» что-то в мозг уже рождённого ребёнка, учитывая гематоэнцефалический барьер?

Клетки «подсадить» нельзя, но в описанном случае мы вводим ген в уже существующие клетки, стимулируя выработку нужного белка, — и ребёнок начинает двигаться. Со спинальной мышечной атрофией аналогично: это нейроны передних рогов спинного мозга, которые не размножаются, но у пациентов быстро гибнут. Благодаря новому гену они продолжают жить. 20 лет назад такое было невозможно представить. Фантазировать о том, получится ли вылечить всё и вся, трудно. Я не фантазёр.

Генетическое тестирование при планировании беременности

Должно ли генетическое тестирование стать обязательным для потенциальных родителей?

При планировании деторождения обязательно нужно обратиться к врачу-генетику. Если при опросе выяснится, что в семье было наследственное заболевание, имеет смысл провести тестирование на конкретную мутацию. Также возможно тестирование на частые мутации, характерные для определённой популяции. Это небольшой перечень заболеваний, и довольно просто выяснить, не являются ли родители носителями.

А в будущем?

В перспективе все новорождённые будут скринироваться с помощью полногеномных методов. Это как второй паспорт: полная расшифровка трёх с лишним миллиардов нуклеотидов с рождения.

Насколько это далёкая перспектива?

Трудно сказать. Может быть, лет через десять: технологии дешевеют, а искусственный интеллект уже хорошо помогает в расшифровке генома. Сейчас врач расшифровывает одно геномное исследование целый рабочий день. А представьте, если таких исследований миллион двести тысяч.

Насколько дешевеют геномные исследования?

Значительно: если раньше расшифровка одного генома стоила несколько миллионов долларов, то сейчас за рубежом это около 100 долларов.

То есть наши дети или внуки смогут буднично сверяться, совместимы ли они на уровне генома?

Вполне. Уже сейчас, если бы мы проводили полногеномные тестирования всех вступающих в брак, примерно 5% населения должны были бы идти на ЭКО, потому что риск генетического заболевания у ребёнка составил бы 25% — это довольно высоко. Речь о случаях, когда у обоих родителей мутации в одних и тех же генах. Также важно помнить, что около 30% мутаций, приводящих к генетическим заболеваниям, возникают непосредственно в половых клетках одного из родителей.

ЭКО нужно, чтобы отобрать здоровый эмбрион?

Да, перед имплантацией проводится генетическое тестирование каждого эмбриона. Если родители выбирают естественный путь, им обязательно нужно заняться пренатальной диагностикой в первом триместре.

Этические вопросы генетики

Как быть с заболеваниями, которые наследуются, но проявляются позже? Можно ли сделать «прививку» от диабета?

90% наследственных заболеваний манифестируют до 18 лет, остальные 10% — в течение всей жизни. Чем меньше возраст, тем выше вероятность проявления наследственного заболевания. Развитие многих из них можно предсказать с первых дней жизни, но способов профилактики пока нет. Здесь возникают этические вопросы. Предположим, родители хотят сделать генетический тест ребёнку. Мы анализируем — и находим мутацию, которая к 18 годам приведёт к миопатии Эрба-Рота, лечения от которой нет. То есть нормальной жизни остаётся 15 лет. Лишим ли мы родителей сна и покоя на эти 15 лет, если сообщим?

Вероятно.

Или другой случай: у ребёнка обнаружена мутация в гене BRCA1, указывающая на высокий риск наследственного рака молочной железы. Ребёнку это пока не важно, но мутацию он унаследовал от кого-то из родственников. Должны ли мы сообщить им, что они в зоне повышенного риска? Полногеномные исследования — сложная штука: не всегда они помогают, потому что лечить мы умеем пока лишь единичные состояния. Хотя пару десятков лет назад об этом даже мечтать не могли.

Беседовал Егор Спесивцев

Как вы считаете, должны ли родители знать о генетической предрасположенности ребёнка к неизлечимому заболеванию, если это лишит их спокойной жизни на годы вперёд?