Как выявляются побочные эффекты лекарств ( 1 фото + 1 видео )

И из-за чего препарат могут отозвать с рынка

Еще в XVI веке Парацельс говорил, что разница между лекарством и ядом заключается в дозе. А сейчас мы точно знаем, что в разных обстоятельствах один и тот же препарат может спасти пациента, а может сильно навредить его здоровью. О том, как гены человека влияют на формирование побочных эффектов, почему некоторые препараты нельзя принимать беременным и как вылечить эпилепсию, но получить при этом синий цвет кожи, рассказывает фармаколог Юрий Киселев.

В формировании и развитии побочных эффектов от приема лекарств важны три фактора: доза препарата, экспозиция (то есть суммарная продолжительность времени, в течение которого препарат действует на организм) и индивидуальная предрасположенность, в том числе генетическая. Так, мы знаем, что некоторые противовирусные препараты, используемые при лечении ВИЧ-инфекции, способны вызывать редкое, но очень тяжелое поражение кожи. В среде европейцев этот тяжелый побочный эффект встречается крайне редко, но у выходцев из Восточной Азии в силу генетических особенностей он наблюдается достаточно часто. Поэтому, например, в США перед назначением этого лекарства у пациента проверяют наличие определенного генетического маркера, чтобы проверить индивидуальную предрасположенность и исключить риск развития этого побочного эффекта.

Информацию о возможных побочных эффектах ученые получают уже на этапе разработки препарата: in silico, то есть в результате компьютерного моделирования, и in vitro, то есть при исследовании на культурах клеток. Например, очень важно оценить, не будет ли препарат приводить к гемолизу, то есть к распаду красных клеток крови. Разумеется, о возможных негативных эффектах мы многое узнаем также in vivo, при тестировании на лабораторных животных. Помимо всего прочего, in vivo проводятся тесты на тератогенность, то есть на риск развития врожденных дефектов у плода, и канцерогенность — риск развития злокачественных опухолей.

Следующий очень важный источник информации о безопасности препарата — клинические исследования. Самые грубые и частые побочные эффекты можно подметить уже на первой фазе, но, к сожалению, если побочный эффект редкий, его можно пропустить. Если же он очень редкий, недостаточно даже отсмотреть несколько тысяч тестируемых пациентов: такую информацию необходимо собирать уже после того, как препарат вышел в клиническое применение. Примером такой ситуации может послужить ретигабин, который был разработан для лечения определенных форм эпилепсии. Когда препарат уже был разрешен к широкому применению, стали поступать отдельные сигналы о том, что он вызывает неожиданную вещь — стойкое синее окрашивание склер и кожных покровов. Из-за этого побочного эффекта, пусть и нечастого, препарат был отозван с рынка.

Непредсказуемые побочные эффекты

Побочные эффекты можно разделить на две основные группы: группа А и группа Б. Группа А — это предсказуемые, обычно дозозависимые побочные эффекты. Например, варфарин (кроверазжижающий препарат, антикоагулянт) используется для профилактики тромбов, и если мы дадим его в большой дозе, то возрастет риск кровотечения.

Однако побочный эффект может быть и непредсказуемым, например изменение цветовосприятия в синюю сторону спектра у пациентов, получающих силденафил — препарат для лечения эректильной дисфункции. Другой пример неожиданных побочных эффектов — антибиотик хлорамфеникол: он может приводить к развитию апластической анемии — очень мощного, стойкого подавления кроветворения в костном мозге. Поэтому на сегодня этот препарат применяется не системно, а, например, для лечения инфекций глаз или кожи.

Механизмы побочных эффектов могут быть понятными и предсказуемыми, а могут быть неизвестными и по сей день. К первым относятся, скажем, побочные эффекты цитостатиков — препаратов, применяющихся в лечении онкологических заболеваний. Многие хорошие химиотерапевтические препараты действуют на все быстрорастущие клетки, например нарушая веретено деления или повреждая ДНК, и от этого страдают не только опухолевые клетки, но и остальные быстрорастущие клетки организма, такие как клетки кожи, волосяного фолликула или клетки слизистых.

Но встречаются и неожиданные, парадоксальные явления, например, в случае парацетамола. У пациента, принимающего парацетамол в нормальных дозах, не превышающих 3–4 грамма в сутки, не злоупотребляющего спиртным и не имеющего тяжелых заболеваний печени, парацетамол прекрасно перерабатывается в печени и удаляется из организма. Однако, если пациент злоупотребляет спиртным, использует сверхвысокие дозы или имеет тяжелую болезнь печени, метаболизм парацетамола может пойти по парадоксальному пути так называемого токсического синтеза, когда из парацетамола образуется опасный для организма продукт метаболизма, который, в частности, может нанести печени очень сильный удар, вплоть до острой печеночной недостаточности.

«Рофекоксиб» и талидомидовая катастрофа

В конце 1950-х годов в Европе, а также в Австралии и нескольких других странах на рынок был выведен препарат под названием «Талидомид». Его назначали и продвигали для лечения нарушений сна и тревожности у беременных женщин — именно потому, что он считался безопаснее популярного тогда фенобарбитала. Поскольку системы надзора и систематического наблюдения на тот момент не существовало, прошло около двух лет, прежде чем с мест стали поступать сообщения о том, что у женщин, получавших талидомид, рождались дети с тяжелыми пороками развития — например, с отсутствием или грубым недоразвитием верхних или нижних конечностей.

Интересно, что компания-производитель хотела зарегистрировать талидомид и начать его продавать не только в Европе, но и в США. Регистрационные документы поступили в FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) и попали на рассмотрение клиническому фармакологу Фрэнсис Келси. Это было на тот момент уникальное явление: женщин в агентстве было очень мало. Фрэнсис Келси была хорошим, ответственным специалистом, она очень внимательно отнеслась к документам и потребовала некоторые дополнительные исследования на крысах на предмет токсичности препарата в отношении эмбрионов.

Производитель отказывался от дополнительных тестов. Есть даже документы, доказывающие, что он давил на Фрэнсис Келси и руководство агентства. Но в это время из Германии и Австралии начали поступать сообщения о повреждениях плода, и препарат так и не вышел на американский рынок. Таким образом, Фрэнсис Келси предотвратила рождение огромного количества детей с тяжелой инвалидностью.

Талидомидовая катастрофа, от которой пострадали тысячи детей, стала стимулом к появлению современной системы фармаконадзора. Любопытно, что, хотя талидомид категорически нельзя применять беременным, сейчас мы его используем в лечении, например, миеломной болезни — злокачественного заболевания системы крови.

В большинстве стран существует система добровольных сообщений о побочных эффектах препаратов. В разных странах эта система работает немного по-разному: где-то такие сообщения могут отправлять только работники системы здравоохранения, но где-то и пациенты тоже. Например, в Норвегии любой человек может зайти на сайт министерства здравоохранения и, если он считает, что испытал побочное действие какого-либо препарата, может заполнить извещение и отправить его в министерство. Дальше эти массивы информации анализируются, и если обнаруживается некий тренд, то создаются комиссии, отправляется сигнал в Европейское агентство лекарственных средств, и этот вопрос тщательно разбирается.

Другой пример отозванного с рынка препарата — «Рофекоксиб», который назначался для лечения разнообразных форм боли, например, при остеоартрите. Казалось, этот препарат должен быть идеальным обезболивающим: он не обладает отрицательным действием на желудочно-кишечный тракт и не приводит к формированию зависимости. К какому-то моменту это лекарство успели принять около 60 миллионов человек, но в результате накопления информации стало понятно, что оно повышает риски развития инфарктов и инсультов. Считается, что этот препарат повлиял на развитие этих состояний примерно у 50–100 тысяч человек. Из-за этого он был отозван с рынка, и компания получила многомиллиардные штрафы, поскольку ее заподозрили в том, что она утаивала эту информацию от государства.

Интересно, что после отзыва препарата с рынка при более внимательном изучении данных стало понятно, что отрицательные эффекты выражены скорее при применении высоких доз, а малые и средние дозы относительно безопасны. Поэтому сейчас ведется разговор о том, что, может быть, препарат на рынок вернется, но в других дозировках.