Физиология голода - 2 ( 1 фото )

Пишет коллега Игорь Городокин:
Пост предназначен для врачей (2 часть)

Микробиота кишечника — это симбионты, которые обеспечивают хозяина защитой от патогенов и способствуют программированию иммунной системы и контролю ключевых метаболических функций, включая энергетический обмен веществ. Кроме того, микробиота обеспечивает хозяина энергией посредством высвобождения ферментов и трофических метаболитов (например, короткоцепочечных жирных кислот). Поскольку голод в значительной степени зависит от двунаправленной связи между кишечником и мозгом, микробиота кишечника также влияет на схемы голода хозяина. Было выяснено несколько механизмов, которые включают как системные, так и нервные пути, либо косвенно влияя на голод через гормоны, либо производя метаболиты, которые напрямую влияют на голод. Большинство исследований в этой области носят описательный характер, включают модели животных или основаны на клинических исследованиях выборки общего населения с небольшими размерами выборки. Клинические исследования, направленные на модуляцию микробиоты кишечника для снижения голода как средства управления весом, дали противоречивые данные. Поэтому точная роль микробиоты в воздействии на голод человека-хозяина требует дальнейшего уточнения.
Микроорганизмы способны влиять на выработку гормонов, контролирующих чувство голода (например, грелина, лептина и инсулина), вырабатываемых кишечником, жировой тканью и поджелудочной железой. Снижение разнообразия микробиоты (признак дисбиоза) было связано с более высокой концентрацией лептина в крови как у худых, так и у тучных людей. У тучных людей повышенная проницаемость кишечника может способствовать прохождению компонентов микробиоты из просвета кишечника в жировую ткань хозяина, изменяя энергетический метаболизм за счет ингибирования сигнализации лептина и приводя к дисгликемии и, в некоторых случаях, к сахарному диабету 2 типа. Пребиотики из микробиоты кишечника, включая инулин и олигофруктозу, по-видимому, подавляют голод за счет увеличения синтеза GLP-1 и PYY, одновременно подавляя выработку грелина как у худых, так и у тучных взрослых. Однако в исследованиях с участием детей с ожирением добавление инулина, обогащенного олигофруктозой, приводило к снижению потребления пищи, что было связано с последующим повышением концентрации грелина, но не влияло на уровни GLP-1, PYY или инсулина. Подобно лептину и грелину, инсулин может изменять голод за счет влияющие на нейроны AgRP и его выделение может зависеть от микробиоты кишечника. Действительно, снижение разнообразия кишечных бактерий было связано с повышенной резистентностью к инсулину. Кроме того, в исследовании с участием тучных мышей пробиотики изменили состав кишечных микробов и подавили голод за счет снижения резистентности к инсулину и ингибирования экспрессии нейропептида Y. Различия в результатах между исследованиями с участием взрослых и детей могут быть вызваны возрастными различиями, но, скорее всего, они обусловлены различиями в дизайне и интерпретации исследования.
Метаболиты, полученные из микробиоты (постбиотики), являются ключевыми сигнальными медиаторами оси микробиота–кишечник–мозг и способствуют возникновению голода. Короткоцепочечные жирные кислоты, включая бутират, пропионат и ацетат, являются биологическими продуктами бактериальной ферментации плохо усваиваемых полисахаридов (например, волокон). После связывания с рецептором свободных жирных кислот и рецептором, сопряженным с G-белком в островках Лангерганса поджелудочной железы, короткоцепочечные жирные кислоты способны стимулировать гомеостатический голод, способствуя передаче сигналов, связанных с грелином, и ингибируя секрецию инсулина. Однако есть также доказательства того, что короткоцепочечные жирные кислоты могут подавлять голод, связывая рецептор свободных жирных кислот и рецептор, сопряженный с G-белком, что может привести к высвобождению GLP-1, PYY, инсулина и лептина. Помимо стимуляции гомеостатического голода, короткоцепочечные жирные кислоты — и в частности, пропионат толстой кишки — могут снижать гедонистический голод посредством ингибирования цепей вознаграждения ЦНС. Наконец, ацетат, вырабатываемый бактериями толстой кишки, может пересекать гематоэнцефалический барьер и напрямую ингибировать нейроны AgRP в гипоталамусе.
Сукцинат — еще один биологический продукт бактерий толстой кишки, который может влиять на энергетический гомеостаз хозяина посредством контроля голода. Исследование показало, что у людей с ожирением повышен уровень циркулирующего сукцината, и диетические вмешательства для снижения веса у таких людей связаны с изменениями в составе микробиоты и снижением концентрации циркулирующего сукцината. Однако эксперименты на животных моделях дали противоречивые результаты.
Индол, другой метаболит, получаемый из микробиоты, может подавлять голод, стимулируя высвобождение GLP-1. Кроме того, исследование показало, что индол стимулирует выработку триптофана, который, в свою очередь, вызывает высвобождение 5-гидрокситриптамина (5-НТ) из энтероэндокринных клеток. Многочисленные исследования показали, что 5-гидрокситриптамин играет ключевую роль в подавлении голода, улучшая чувствительность к инсулину и влияя на нейроны AgRP.
Микробиота кишечника также вырабатывает ГАМК из пищевого глутамата. ГАМК является одной из ключевых молекул, опосредующих связь кишечника и мозга, включая контроль голода посредством активации нейронов AgRP. У людей с ожирением наблюдается снижение численности микроорганизмов кишечника, ферментирующих глутамат, с соответствующим повышением уровня циркулирующего глутамата. Эти наблюдения подтверждают роль глутамата в энергетическом балансе, что было показано на животных моделях.
Несколько исследований показали, что микробиота кишечника может вырабатывать белки (классифицируемые как пептидомиметики), которые имитируют структуру и функцию белков, контролирующих голод, таких как PYY, грелин и лептин. Одним из лучших примеров бактериального пептидомиметика является казеинолитическая пептидаза B (ClpB), вырабатываемая кишечной палочкой (Escherichia coli), которая оказывает действие, аналогичное эффекту подавителя голода, вырабатываемого организмом человека, α-меланоцит-стимулирующего гормона (α-MSH). В частности, модели животных in vivo показали, что, как и α-MSH, так и ClpB повышают уровень GLP-1 и PYY в крови и активируют гипоталамические нейроны, которые подавляют голод. Эти данные свидетельствуют о том, что микробиота кишечника также может подавлять голод с помощью специфических пептидомиметиков.
Хотя влияние социально-экономических, психологических и культурных факторов на пищевое поведение очевидно, роль генетики в воздействии на пищевые предпочтения, вкус, а также качество и количество потребляемой пищи, по-видимому, менее однозначна. Тем не менее, существует несколько примеров редких моногенных расстройств, которые вызывают гиперфагию и ожирение. Синдром Прадера-Вилли, генетическое заболевание, связанное с отсутствием локуса 11-13q хромосомы 15, является прототипическим примером генетического расстройства, которое может вызывать ненасытный голод и развитие тяжелого ожирения в детстве. Дети с синдромом Прадера-Вилли имеют осложнения тяжелого ожирения, включая сахарный диабет 2 типа и сердечную недостаточность, и они редко доживают до возраста 25-30 лет. Генетические варианты потери функции гена лептина (LEP) на хромосоме 7q31 или его рецептора (LEPR) также приводят к ненормальному пищевому поведению, что приводит к раннему началу тяжелого ожирения. Для непросвещенных, у нас есть 22 пары хромосом плюс 2 половые хромосомы (XX у женщин и XY у мужчин). Следовательно, хромосомы человека нумеруются от 1 до 22 и на каждой хромосоме есть более длинный сегмент, именуемый буквой q и более короткий, который называется сегмент р, то есть 31-е место на длинной части хромосомы 7 определяет адрес этого гена. Эти редкие формы генетического ожирения подтверждают решающую роль специфических путей в контроле голода и гомеостазе. Однако моногенные формы ожирения составляют менее 7% случаев детского ожирения.
Следствием сложной и избыточной сети, которая контролирует голод и насыщение, является то, что нарушение регуляции цепей может привести к расстройствам пищевого поведения, начиная от недоедания (анорексия) до переедания (гиперфагия, ожирение и связанные с ними метаболические нарушения, такие как сахарный диабет 2 типа). Растущий интерес к нейробиологии этих расстройств подпитывается их растущим влиянием на общественное здоровье.
Неуместное и жесткое ограничение приема пищи, приводящее к опасной потере веса и метаболическому перепрограммированию, являются знаковыми чертами нервной анорексии, состояния, поражающего большое количество пациентов, особенно девочек и молодых женщин, в промышленно развитых странах. Поведение, наблюдаемое у пациентов с нервной анорексией, можно концептуализировать как крайнюю форму метаболической адаптации к голоданию. Действительно, для сохранения биологических функций, которые имеют первостепенное значение для выживания (например, оксигенация мозга и кровоснабжение сердца), существует как центральное, так и периферическое перепрограммирование эндокринной и неврологической сигнализации, которая контролирует энергетический баланс, физические упражнения, репродуктивную биологию, метаболизм костей и пищевое поведение. Как это ни парадоксально, у пациентов с нервной анорексией повышен уровень грелина, что говорит о том, что хроническое ограничение пищи приводит к компенсаторным попыткам стимулировать голод. Почему эта соответствующая компенсаторная адаптация не приводит к усилению голода, неизвестно, но как потенциальные объяснения были предложены временная нечувствительность к грелину и метаболическое перепрограммирование. Этот парадокс вызвал большой интерес и в конечном итоге может привести к целям для терапевтических стратегий.
В дополнение к предположительно аберрантной периферической сигнализации, у пациентов с нервной анорексией изменена функция мозга, характеризующаяся дефицитом секреции дофамина и серотонина, которые контролируют пищевое поведение или вознаграждения и контроль импульсов или невротизм соответственно. Кроме того, у пациентов с нервной анорексией наблюдается неадекватная активация кортиколимбической системы, которая контролирует аппетит и страх, и снижение активности фронтостриатных контуров, которые регулируют привычное поведение. Анализ микробиома кала и метаболических профилей у пациентов с нервной анорексией выявил различия в составе и разнообразии микробиоты кишечника по сравнению со здоровыми контрольными лицами. Кроме того, как модели животных, так и клинические исследования предполагают, что дисбактериоз кишечника, увеличивая проницаемость кишечника, может влиять на развитие расстройств пищевого поведения, связанных с чрезмерным перемещением ClpB и липополисахаридов из просвета кишечника в системный кровоток.
* Чрезмерное потребление пищи, как обсуждалось выше, становится серьезной проблемой общественного здравоохранения. По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2022 году один из восьми человек в мире страдал ожирением, а за последние 30 лет распространенность ожирения удвоилась среди взрослых и вчетверо среди подростков. Данные по детской популяции особенно тревожны: во всем мире 37 миллионов детей в возрасте до 5 лет и более 390 миллионов детей и подростков в возрасте от 5 до 19 лет имеют избыточный вес или страдают ожирением. Лица с ожирением, независимо от возраста, подвергаются повышенному риску многих серьезных заболеваний и состояний здоровья, включая высокое артериальное давление, сахарный диабет 2 типа, остеоартрит, психологические проблемы (например, тревожность, депрессию и последствия издевательств и стигматизации) и низкую самооценку по сравнению с лицами со здоровым весом. Кроме того, ожирение и связанные с ним проблемы со здоровьем оказывают существенное экономическое влияние во всем мире, при этом расходы на медицинское обслуживание, связанное с ожирением, оцениваются в 173 миллиарда долларов в год в Соединенных Штатах. Многие программы здравоохранения, питания, физические, социальные, экономические и образовательные программы до сих пор не смогли повлиять на растущие темпы ожирения во всем мире. Однако новые открытия в нейробиологии голода привели к разработке потенциальных фармакологических средств для решения этой проблемы. Наиболее ярким примером является использование агонистов рецепторов GLP-1 в последние два десятилетия, начиная с их первоначального одобрения FDA в 2005 году. Было показано, что агонисты рецепторов GLP-1 улучшают контроль уровня глюкозы в крови, снижают риск сердечных заболеваний у пациентов с ожирением и помогают пациентам с избыточным весом или ожирением сбросить вес, подавляя голод.
Однако косметическое использование этих препаратов знаменитостями, спортсменами и, что самое важное, подростками без медицинских показаний может привести к непреднамеренным долгосрочным неблагоприятным последствиям. В частности, у детей агонисты рецепторов GLP-1, как было показано, отрицательно влияют на рост и развитие, поскольку они могут вызывать долгосрочный дисбаланс между потреблением и расходом энергии, подавлять аппетит, оказывать антигедонистическое действие и вызывать усталость. Эти изменения могут привести к неправильному балансу между потреблением и расходом энергии в критический период развития, в который калории необходимы не только для повседневной деятельности, но и для роста. Кроме того, имеются некоторые данные о неправильном использовании агонистов рецепторов GLP-1 среди детей с расстройствами пищевого поведения и среди подростков, участвующих в соревновательных видах спорта, в которых группы составляются на основе веса тела.и в центр) неврологические и эндокринные сигналы передаются в гипоталамус, сообщая о потребности в еде. Афферентные волокна блуждающего нерва стимулируют высвобождение дофамина, который усиливает сигнал голода, а грелин усиливает аппетит за счет активации своего рецептора GHSR1a в чувствительных к голоду нейронах гипоталамуса, вырабатывающих γ-аминомасляную кислоту (ГАМК), которые, в свою очередь, вырабатывают агути-подобный полипептид (AgRP). Нейроны AgRP быстро подавляются при восприятии пищи через зрение, обоняние или вкус. Помимо грелина, гипогликемия, по-видимому, вызывает голод, регулируя активность специфических нейронов гипоталамуса, которые реагируют на уровень глюкозы в крови. Кроме нейроэндокринных сигналов, на чувство голода также влияют так называемые сокращения желудочнокишечного тракта III фазы между приемами пищи (межпрандиальные) под влиянием гормона мотилина, которые, по-видимому, контролируют голод и регулирование потребления пищи у людей, как в здоровом, так и в болезненном состоянии, через холинергический путь (блуждающий нерв). Стимулы вкусовых рецепторов и других точек получения информации об окружающей среде, такие как горькие вкусовые вещества, были идентифицированы как модуляторы высвобождения мотилина, влияющие на голод и потребление пищи.
При приеме пищи столь же сложный путь подавления голода запускается растяжением желудка, через воздействие на специфические механорецепторы напряжения, растяжения и объема, которые затем передают сигналы в затылочные отделы мозга через блуждающий нерв и спинномозговые нервы. Этот первоначальный сигнал сытости впоследствии усиливается наличием специфических аминокислот и жирных кислот в желудочно-кишечном тракте, что приводит к подавлению голода. Опорожнение желудка, а также осмотическая нагрузка в желудочно-кишечном тракте, предоставляют дополнительную информацию, связанную с качеством и количеством пищи, и способствуют раннему насыщению. Различные желудочно-кишечные гормоны, такие как глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1), холецистокинин и пептид YY (PYY), выделяются в присутствии переваренной пищи в проксимальном отделе тонкого кишечника и приводят к среднесрочному насыщению посредством ингибирующих сигналов в мозге. Позднее насыщение в конечном итоге достигается, когда по завершении пищеварительных процессов уровни аминокислот, глюкозы и инсулина в плазме увеличиваются. Такое метаболическое насыщение, наряду с сенсорными сигналами и интеграцией всех этих процессов в центральной нервной системе (ЦНС), завершает цикл гомеостатического контроля голода
В то время как гомеостатический голод типичен для людей, испытывающих нехватку пищи, гедонистический (вызванный удовольствием) голод характеризуется желанием есть при отсутствии острой потребности в калориях. При гомеостатическом голоде жестко регулируемый баланс голода и насыщения регулируется для поддержания метаболического гомеостаза, предотвращая чрезмерное потребление калорий. Однако при наличии существенной доступности пищи гедонистические или вознагражденные корковые схемы могут вытеснять гипоталамический контроль энергетического баланса, что приводит к потреблению высококалорийной, жирной и сладкой пищи не из-за необходимости, а ради удовольствия. На гедонистический голод также влияют как отрицательные, так и, чаще, положительные эмоции, что приводит к индивидуальным различиям в пищевом поведении. Например, гнев, страх, грусть и депрессия часто связаны с чрезмерным потреблением сладкой пищи. Хорошо известно, что младенцы склонны отдавать предпочтение сладким и соленым вкусам по сравнению с горькими и кислыми вкусами, скорее всего, как часть адаптивного механизма потребления безопасной пищи, такой как грудное молоко, которое сладкое и способствует лучшему контролю сытости, чем детские смеси. Эта предвзятость в сторону жирной, сладкой и соленой пищи в контексте западного образа жизни, в котором доступность пищи не является ограничивающим фактором, может частично отвечать за тенденции, способствующие ожирению, особенно среди детей. Действительно, западные родители более склонны позволять детям есть вкусную, высококалорийную пищу («разрешительное питание»), несмотря на ее пагубное воздействие на здоровье, из-за опасений, что более полезные с точки зрения питания продукты, такие как овощи, фрукты или богатая клетчаткой пища, могут быть отвергнуты, что приведет к недоеданию.
На режим питания также влияют вкусовые предпочтения, а также приятные ощущения в системе вознаграждения мозга, которые запускаются в ожидании потребления вкусной пищи. Кроме того, социально-экономические факторы (в целом более низкая стоимость нездоровой пищи по сравнению со здоровой пищей), культурные убеждения (ожирение как признак здоровья и богатства во многих обществах) и религиозные практики (ограничения в еде в некоторых религиях) могут изменять гедонистический голод. Более того, реклама еды может инициировать выброс дофамина из областей мозга, связанных с вознаграждением, и вызывать мысли и желания, связанные с едой. Кроме того, эндогенные каннабиноиды, эндогенные опиоидные пути и сигнализация орексина участвуют в гедонистическом вознаграждении от приема пищи. Клиническим результатом потребления высококалорийной пищи является чрезмерное увеличение веса (приводящее к избыточному весу или ожирению), что связано с серьезными расстройствами, включая сердечно-сосудистые заболевания, гипертонию и сахарный диабет 2 типа. Шкала силы пищи (Power of Food Scale или PFS), разработанная в 2009 году для количественной оценки гедонистического голода, оценивает психологические эффекты жизни в среде с обилием пищи и дала представление о четырех связанных областях. Во-первых, шкала точно измеряет мотивацию к потреблению вкусной пищи; и мужчины и женщины с высокими показателями PFS направляют свое визуальное внимание на вкусную пищу. Функциональная нейродиагностика у таких людей показала активацию областей обработки в зрительной коре, когда им предъявляют изображения или описания вкусной пищи. Напротив, у людей с низкими показателями PFS не наблюдается такой же активации нейронных цепей, соединяющих области, связанные с голодом, тягой и поведением поиска пищи.
Во-вторых, люди с высокими показателями PFS не обязательно потребляют больше вкусной пищи, несмотря на мотивацию к этому. Данные свидетельствуют о том, что одного гедонистического голода недостаточно для прогнозирования потребления пищи, но он может способствовать чрезмерному потреблению, если он сосуществует с другими индивидуальными характеристиками, такими как плохой контроль импульсов. Таким образом, гедонистический голод, вероятно, слабо или непоследовательно связан с потреблением пищи. Соответственно, третья область, индекс массы тела (ИМТ), также не имеет существенной связи с гедонистическим голодом. Одно из объяснений заключается в том, что в обществе изобилия и постоянного воздействия вкусной пищи люди думают о вкусной еде и жаждут ее, независимо от своего ИМТ. Однако исследование худеющих 2021 года предполагает, что, по крайней мере, в подгруппе людей снижение гедонистического голода связано с более низким ИМТ через 12 месяцев. Наконец, гедонистический голод, измеряемый по показателю PFS, по-видимому, связан с расстройством пищевого поведения. Ограниченные исследования показывают, что существует связь между гедонистическим голодом и неконтролируемым пищевым импульсом, и что степень гедонистического голода связана с величиной пищевого импульса.
В то время как гомеостатический голод является простым инстинктом выживания, вызванным одним стимулом (острая нехватка калорий), гедонистический голод является многофакторным и чрезвычайно сложным, включающим обучение, познание и память. Таким образом, с гедонистическим голодом очень трудно справиться на популяционной основе, но к нему следует подходить с использованием индивидуальных стратегий, основанных на факторе (или факторах), действующих у каждого конкретного человека.

Крепкого здоровья!