nbvf

Валидольное ( 1 фото )

24.05.2023 20:44 Это интересно

Чтоб не пропало.Из блога врача-кардиолога Игоря Соколова.

Пара слов про валидол, уж слишком много разных мнений насчет этого старинного, без преувеличения – советского средства, присутствующего на рынке постсоветского пространства, Польши и Болгарии, имеющего скромное описание в каталоге медикаментов drugs.com. Что это? Мятная конфета, пустышка, плацебо или все же то, что есть в выдаче поисковиков – средство от функциональной кардиалгии невротического характера, помогающее при легких и недлительных приступах стенокардии (в составе комплексной терапии), неврозах, от тошноты при морской и воздушной болезни.

В отличие от «интернет-версии» описания валидола, многим понятно, а врачам – так точно, что валидол не помогает ни при каких состояниях. Более того, его применение при стенокардии и угрожающих инфарктом состояниях может сыграть «злую шутку» в виде прогрессирования поражения в то время, как пациент ожидает облегчения. Все это известно. Но за последнюю неделю я раз десять встретил очень прямолинейные, порой агрессивные высказывания — мятный леденец, пустышка и т.д. Понимая все особенности доказательной медицины, я задумался – а хорошо ли именно я знаю действие компонентов валидола, который еще и мама принимала с последующим облегчением (возможно, мнимым). Ну и поднял литературу. Конечно же, с целью объективизировать данные для себя и определить дальнейшую тактику с возрастными пациентами, у которых валидол всегда под рукой.

Итак, что такое валидол? В некоторых медицинских и околомедицинских источниках написано: «Действующим веществом является ментол, растворенный в метиловом эфире изовалериановой кислоты». Это неправильно. Во-первых, в ментиловом эфире (это эфир ментола, а не метиловой группы), а во-вторых – раствор левоментола (L-menthol), а не ментола. Итак, валидол – это раствор левоментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты. Мои уточнения ведут нас в историю открытия этих веществ и некоторые подробности их применения. Я вас погружу немножко в химию и даже философию, но, поверьте, это будет интересно.

Валидол – это раствор левоментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты.

Сначала о валериановой кислоте и ее одном стереоизомере – изовалериановой кислоте. Как известно, получил ее крупный французский химик-органик Мишель Шеврёль из жидкого жира тюленей и дельфинов (кстати, стеариновые свечи, как продукт жиров – это тоже его патент, да, собственно, как и открытие креатина). Произошло это в далеком 1817 году. И первоначально ее называли фоценовой кислотой – по роду тюленей, из жира которых она и была синтезирована. Уже позже ту же валериановую кислоту получили из корней растения Валерианы аптечной, откуда и происходит ее окончательное название. Но что в ней такого интересного?

Нюанс валериановой кислоты скрывается в изомерах. Это достаточно просто: всем известный этиловый спирт имеет формулу С2H5ОН (помните анекдот про Петьку – иду, а на цистерне написано ОН, попробовал и правда он… — просто С2Н5 затерлись). Или в пространстве CH3-CH2-OH. И ее никак по-другому не напишешь. Но, если идти далее по цепочке: метиловый спирт (осторожно, яд) этиловый спирт (это наш, «в малых дозах безвреден в любых количествах» – Жванецкий), пропиловый спирт, бутиловый спирт, амиловый спирт (вот он нас сейчас и будет интересовать), то формулы более сложных соединений можно написать по-разному. Амиловый спирт – С5Н11ОН. Спирт, как спирт, но написать формулу можно несколькими вариантами, например: СН3-СH2-СН2-СН2-CH2-OH или (СН3)2-СН-СН2-СН2-ОН. В пространстве атомы будут располагаться по-разному – линейно или с разветвлениями. И это будут разные по свойствам молекулы, хоть имеющие и одинаковый состав! Вот такие одинаковые по количественному составу атомов молекулы называют изомерами. Они отличаются только пространственным расположением атомов, что сказывается на их свойствах.

При чем тут амиловый спирт? Дело в том, что валериановую кислоту и получают конкретно из него. При этом валериановая кислота имеет определенную конфигурацию, наследуемую от амилового спирта. А изовалериановую кислоту (которая чаще всего и встречается в природе, в корнях валерианы) получают из… сивухи (да-да, той самой, что отравляет самогон). Сивуха в главной части — это изоамиловый спирт — тот, который с разветвленной в пространстве конфигурацией. Изоамиловый спирт субстанция очень хитрая, но именно он, при смешении с водой мутнеет, давая молочные оттенки и опалесценцию, характерные для классического самогона.

Изоамиловый спирт — прозрачная субстанция, но при смешении с водой дает муть молочного цвета и опалесцирует.

И нас интересует именно изовалериановая кислота, получаемая из природного сырья или изоамилового спирта. У нее очень богатая история, связанная с запахами и вкусами. Сама изовалериановая кислота источает сильный запах валерьянки. Однако ее производные, в большей степени эфиры, обладают совершенно другими запахами: этиловый эфир имеет малиновый запах, фенилэтиловый — фруктовый с ноткой розы, а если соединить изовалериановую кислоту с амиловым спиртом, получим вещество с приятным яблочно-ананасовым запахом, слабый раствор которого известен многим, как яблочная эссенция. К тому же изовалериановая кислота – ферментативный продукт микробиома кишечника, оказывающая регуляторное действия на обмен глюкозы и холестерина, и связанная с влиянием на деятельность нервной системы.

Яблочная эссенция — это слабый раствор амилового эфира изовалериановой кислоты, обладающего приятным яблочно-ананасовым запахом.

В валидоле же содержится ментиловый эфир нашей изовалериановой кислоты. Он часто используется, как пищевая добавка для придания вкуса и аромата конфетам, жевательной резинке и зубной пасте, органолептические качества которого описываются так: фруктовый, охлаждающий, сладкий, древесный. Сам процесс производства достаточно прост – к изовалериановой кислоте добавляют избыток левоментола, большая часть его образует эфир, меньшая (15-20%) – просто растворяется в этом эфире. Все, валидол получен (почему и стоимость такая низкая), дальше дело нехитрое – запаковать его в таблетку.

Соответственно имеем и второй компонент валидола – левоментол или L-ментол. В принципе – это тот же ментол: основной компонент масла растения Мяты перечной с характерным охлаждающим эффектом. Это находит применение в области «мягкого» обезболивания и снятия раздражения, например, при кашле и болях в горле (все применяли леденцы от боли в горле). Изомеров ментола вообще 8. Но используют в валидоле именно L-форму. Почему? Я же говорил по поводу философии? так вот — ее минутка)

Все без исключения белки живого организма состоят только из L-изомеров аминокислот. Известный медикамент левадопа, работая против паркинсонизма – это L- изомер, который значительно активнее других. Интересный вопрос – почему живое, а именно белки – это только L-изомеры? И многие лекарства, которые более биологически активны – это тоже L-формы. Вопрос во многом интригующий и дискутабельный, к примеру, — выбор L-аминокислот у млекопитающих скорее связан с устойчивостью к радиации. Вообще хиральная чистота (наличие только левых или правых изомеров в определенных реакциях) – это характерная черта живого. Поэтому замечу, что в валидоле – L- ментол, тот, который присущ для живого . И да, валидол происходит от латинского «validus» — сильный и здоровый.

Левоментол или L-ментол — это характерный для млекопитающих и активных лекарств L-изомер ментола.

И что пока имеем? Валидол – это простая смесь известного эфира изовалериановой кислоты и «живого» изомера ментола. Пока мы можем констатировать только его выраженное охлаждающее действие в полости рта (с явной анестезией) и опосредованное изовалериановой кислотой действие на некоторые процессы обмена веществ. Похоже, что это и есть всего лишь охлаждающий леденец с фруктово-сладко-древесным вкусом, ингредиенты которого применяются во многих областях пищевой/фармацевтической промышленности, как оптимизаторы вкусовых ощущений. И только? Разбираемся чуть глубже.

Начнем с бытовых рефлексов, применяемых для борьбы с тахикардией. И это важно, если валидол хоть как-то действует на сердце, он должен, как минимум, урежать ЧСС. Большинство сердечных проблем, особенно критических – это затруднение доставки кислорода в миокард. Сердце начинает болеть, оно «задыхается», что нас и вынуждает тянуться за какой-то таблеткой. То ли это атеросклеротическая бляшка в коронарной артерии, то ли это спазм, то ли тахикардия после физической нагрузки или даже без нее, когда сердце выполняет повышенную работу, а приток крови ограничен. Во всех этих случаях урежение ЧСС дает явный эффект: кровоснабжение миокарда происходит в диастолу (фаза расслабления сердечной мышцы), чем длиннее диастола, тем больше ток крови через сердце (улучшается перфузия миокарда). К тому же сокращается выполняемая сердцем работа. А значит, чем меньше ЧСС, тем длиннее диастола — кровоснабжение миокарда лучше, сердце «оживает», именно поэтому при инфарктах и стенокардии применяют бета-блокаторы.

Многим известны эти бытовые приемы снижения ЧСС, но я напомню. Наиболее безопасным является вагусная проба Вальсальвы – натуживание в течение 5-10 секунд на высоте вдоха (вдохнули, закрыли рот и пробуем выдохнуть через закрытый рот = тужимся) и «холодовое ныряние» — погружение лица в холодную воду. Оба достаточно эффективно снижают частоту сердечных сокращений и могут оборвать даже пароксизм опасной наджелудочковой тахикардии. (Замечание по другим способам: не надо для снижения ЧСС использовать массаж каротидных синусов в сонных артериях при первой помощи незнакомому человеку, можно повредить имеющуюся атеросклеротическую бляшку, и он заработает инсульт, также не надо давить на глаза – вы не знаете их состояние, офтальмологические осложнения могут быть серьезными).

И меня сейчас интересует конкретно «холодовое ныряние», его механизм, как лечебного мероприятия, воздействующего на кровоснабжение сердца.

Известно, что раздражение некоторых областей лица вызывает тройнично-сердечный (тригемино-кардиальный) рефлекс и основной раздражитель представлен контактом лица с водой. Это рефлекс от 5-ой пары черепно-мозговых нервов, известного всем, как тройничный нерв. Явление, называемое рефлексом ныряльщика, вызывает комплекс реакций сердечно-сосудистой и дыхательной систем, встречающийся у всех млекопитающих, особенно у морских (киты, тюлени). При погружении лица в воду основные ответные реакции направлены на снижение потребления кислорода организмом. Соответственно, известно о снижении частоты сердечных сокращений, сужении периферических сосудов и повышении артериального давления. Все направлено на выживание. Причем скорость и интенсивность рефлекса обратно пропорциональна температуре воды: чем холоднее вода, тем сильнее описанные реакции. Эта реакция описана и исследована в известных источниках, например Frontiers [1].

Явление, называемое рефлексом ныряльщика, вызывает комплекс реакций сердечно-сосудистой и дыхательной систем, направленных на уменьшение потребления кислорода организмом и опосредуемое тригемино-кардиальным рефлексом.

Но интересно то, что тройнично-сердечный рефлекс не ограничивается только рефлексом ныряния. Недавно было показано, что кратковременная проприоцептивная стимуляция (10 мин) путем разгибания челюсти у крыс дает интересные эффекты как на системном, так и на церебральном уровне, вызывая вазодилатацию пиальных артериол (пиальные сосуды представляют собой сложную ветвящуюся систему вен и артерий мягкой мозговой оболочки, которые играют ключевую роль в кровоснабжении центральной нервной системы, с ними связана одна из теорий развития б-ни Альцгеймера). Расширение этих артериол характеризуется повышением активности эндотелия, высвобождение ими оксида азота, увеличивая устойчивость ЦНС к гипоксии. Снова выживание.

В PubMed есть интересные работы по исследованию всех сторон тройнично-сердечного рефлекса, прослежены восходящие и нисходящие связи, начинающиеся от полости рта, языка, глотки. Они вовлекают многие ядра головного мозга, ретикулярную формацию и, конечно, вагусные рефлексы на сердце в виде торможения ЧСС [2]. Более того, задокументированы случаи экстремальной брадикардии в 20-30 ударов из-за раздражения ветвей и ганглиев тройничного нерва при оперативных вмешательствах на голове [3]. А если копнуть чуть глубже, то мы получим сложные тройнично-подъязычные рефлексы, очень хорошо описанные в интересной работе [4]. Здесь и простейшие рефлексы, например – движение языка вперед вызывает движение нижней челюсти назад, освобождая вход в глотку, и более сложные – боковые движения языком, его охлаждение и реакция на разные раздражители индуцируют поток очень разнообразных взаимодействий, имеющих снова отношение к урежению ЧСС.

Вернемся к валидолу. А если я смело экстраполирую именно его охлаждающие эффекты и тройнично-подъязычные рефлексы именно от валидола на сердце? Никто этого не запрещает. Его применяют исключительно под язык и желательно рассасывать 5-10 минут. Холодовое воздействие (а значит влияние через тройничный нерв) есть? Есть… Движение челюстью, как стимуляция пиальных артерий и улучшение кровоснабжения мозга, есть? Есть… Движения языком, активация тройнично-подъязычных рефлексов есть? Есть… Можно, конечно, возразить – позвольте, это все лишь рефлексы, при чем тут валидол? А чем еще подходящим, дешевым и имеющимся всегда под рукой вызвать такие рефлексы? Иными словами — что охлаждающего, подъязычного, долгоиграющего с глотательным рефлексом дать пациенту? Хм… Валидол ) Кто-то скажет – а кубики льда не подойдут? Для рефлекса – подойдут, но они есть не у всех под рукой и:

Углубляясь далее, я упомяну рецепторный, медиаторный и блокирующий Ca++ каналы эффект левоментола (вот его в кубиках льда точно нет). А именно: ментол является селективным агонистом рецептора меластатина-8 (TRPM8), активируя при этом центральные пути обезболивания – [5].
Ментол также положительно модулирует как синаптические, так и экстрасинаптические популяции рецепторов ГАМК в нейронах ЦНС, что вызывает успокаивающее/обезболивающее действие – [6].
Он также блокирует Са++ каналы, оказывая расслабляющее действие на гладкую мускулатуру действие – [7].

В исследованиях показано, что ментол возможно оказывает центральное обезболивающее действие через TRPM8 рецепторные каналы, влияет на рецепторный аппарат ГАМК в ЦНС и обладает Са++ блокирующим действием на гладкую мускулатуру кишечника.

Ого! Так что – валидол все же действующее лекарство? И все же не так… Главное из рассуждений. Все рефлексы, которые я упомянул выше не связаны конкретно с валидолом. Я их просто мысленно экстраполировал. Могут ли они быть на валидоле? Принципиально — да, но этого никто не исследовал, а выраженность (мощность) рефлекторного влияния неизвестна. Действие ментола показано в отдельных работах и единичных исследованиях иностранных авторов, я намеренно брал источники высокого качества и не постсоветского пространства. Они, безусловно, заслуживают внимания, но их очень мало. Сделать выводы на основании пары работ без доз и серьезных наблюдений невозможно. Более того, Са++ блокирующее действие показано на мускулатуре кишечника, будет ли такое влияние на сосуды миокарда неизвестно, но сам факт интересен.

Была попытка зарегистрировать валидол в США, но FDA отказало в виду отсутствия доказательной базы влияния этого средства. Что имеем в сухом остатке? Рассуждая логически:

Возможно (?), валидол и обладает каким-то влиянием на ЧСС и сосуды сердца: моторно-рефлекторными путями, через рецепторы TRPM8 или путем блокады Са++ каналов. Возможно (?), присутствует успокаивающий механизм на ЦНС через ГАМК. Или даже центральный обезболивающий эффект. Данные в пользу таких предположений есть.
Проблема в другом — никто это воздействие не изучал, работы в этой области единичные, а соответственно то, что можно «приписать» валидолу – всего лишь гипотезы, основанные на сравнении с другими рефлексами. Доказательная медицина не может позволить себе лекарство, основанное на гипотезе.
Более того, предположим, что эффект валидола есть. Поднимется вопрос – а насколько он выраженный? Можно ли его применять при острых состояниях, связанных с патологией миокарда? Ответ тут прост: даже если валидол «работает», то рефлекторные и рецепторные эффекты чрезвычайно слабые. Это все равно, что поднять рюкзак на мыльном пузыре. Для этого есть другие лекарства, продолжая аналогию, — большой воздушный шар, который, не только рюкзак поднимет, но и человека спасет от пожара внизу. Иными словами – забываем про валидол, когда под рукой есть высокоэффективные кардиологические средства.
Хорошо, а если нет таких средств? Понимаете, хочется сказать: на безрыбье и рак – рыба, но все же первое, что надо сделать после таблетки валидола, принятой на всякий пожарный, – искать врачебную помощь или то средство, которое помогает. При стенокардии, инфаркте и других острых состояниях валидол не поможет, а исходить при кардиальных симптомах надо из худшего.
Предвижу возражения пациентов — а мне помогает. И отлично — вероятно есть функциональная, малозначимая проблема, или что-то лежащее в области нервов/психики. Возможно, вы принимаете валидол в комплексе с чем-то. А может вы точно обследованы, и он вам показан, как БАД из-за ферментации микробиомом в изовалериановую кислоту. В защиту валидола надо сказать – он малотоксичен, и его спектр безопасности на высоте. Только для лечения сердца — … не надо.

Вот то, чем я хотел поделиться насчет валидола. Как мне кажется, это маломощное рефлекторное и успокаивающее средство, которое не должно быть препаратом помощи, но может рассматриваться, как БАД. Пустышка? > скорее нет, исследования неплохого качества по определенным направлениям действия это подтверждают. Но и не медикамент

Ссылки: