Все таки новые антибиотики... ( 1 фото )

Под катом нет интересного не медикам.

Патогены родов Acinetobacter, Pseudomonas и Enterobacteriaceae (включая Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli и Enterobacter spp) представляют основную угрозу больницам и учреждениям по уходу за пожилыми людьми, где сопутствующие инфекции могут быть летальными. Эти возбудители уже выработали резистентность к карбапенемам, являющимся чрезвычайно мощными антибиотиками.

Антибиотики, открытые в так называемый «золотой век» прошлого века, как правило, являлись очень сложными природными соединениями с многочисленными молекулярными мишенями, поэтому явление резистентности было менее распространенным во время клинических испытаний. Их дозировка обычно колеблется в пределах сотен миллиграммов в день, поэтому часто они токсичны для пациента. Например, три антибиотика: телитромицин, темафлоксацин и тровофлоксацин, одобренные в начале 2000-х годов, были изъяты с рынка из-за серьезных побочных реакций. Кроме того, новые антибиотики обычно назначают в больнице как «резервный вариант» пациентам с осложненными и мультирезистентными инфекциями, не поддающимися лечению традиционными антибиотиками. Поэтому часто фармацевтические компании предпочитают избегать инвестиций в разработку новых антибиотиков.

Что же делать и какие меры были приняты?

С 2017 года было принято восемь новых антибиотиков, в том числе один для лечения туберкулеза. Шестьдесят препаратов находятся в клинической разработке (на 2020 год), в том числе десять биологических препаратов. Среди них, 32 антибиотика активны против самых опасных патогенов, включенных в список ВОЗ 2016 года (приоритетные патогены ВОЗ), и многие из них состоят из комбинаций новых β-лактамов и ингибиторов β-лактамов, наиболее перспективные соединения рассматриваются ниже:

Производные тетрациклина: Эравациклин

Эравациклин — это полностью синтетический фторциклин, принадлежащий к классу тетрациклинов, разработанный Tetraphase Pharmaceuticals и одобренный EMA и FDA в 2018 году для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций (cIAI). Эравациклин и релебактам с комбинацией имипенем/циластатин (одобренный в 2019 году) включены в список восьми антибиотиков, разрешенных с 2017 по 2020 год, и являются новейшими и инновационными вариантами лечения пациентов с cIAI. Эравациклин продемонстрировал сильную активность против широкого спектра грамположительных патогенов, включая E. faecalis и E. faecium (оба устойчивы к ванкомицину, и S. aureus (MRSA)), а также против грамотрицательных патогенов, включая устойчивые к карбапенему Enterobacte. Антибиотик метаболизируется преимущественно CYP3A4, поэтому одновременный прием еравациклина с сильными индукторами этого цитохрома (рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин и др.) ускоряет метаболизм антибактериального препарата, снижая его концентрацию в плазме крови.
Рекомендуемая дозировка 1 мг/кг каждые 12 ч в течение 4-14 дней в зависимости от назначенной терапии. Высокие дозы внутривенных тетрациклинов могут вызвать микровезикулярный стеатоз печени с лактоацидозом и тяжелую дисфункцию печени, но об этом осложнении не сообщалось при применении в/в тетрациклинов третьего поколения (эравациклин, тайгециклин, омадациклин).

Фторхинолоны четвертого поколения: Делафлоксацин

Фторхинолоны – эффективные антибиотики, которые используются в терапии уже более 50 лет. Однако увеличение случаев резистентности и некоторые зарегистрированные побочные эффекты значительно ограничили их использование. Делафлоксацин был разработан Melinta Therapeutics, а затем одобрен FDA в 2017 году для лечения острых бактериальных инфекций кожи и ее структур (ABSSSI). Делафлоксацин имеет особую структуру, в результате чего демонстрирует повышенную эффективность при кислом рН по сравнению с другими фторхинолонами. Структурные особенности молекулы позволяют ему с одинаковым родством связываться как с ДНК-гиразой, так и с топоизомеразой IV грамположительных (S. aureus) и грамотрицательных (E. coli) бактерий. Это снижает вероятность резистентности, требующей накопления множественных мутаций на уровне обоих ферментов.
В исследовании, проведенном CLSI (Институтом клинических и лабораторных стандартов) и EUCAST (Европейским комитетом по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам) в 2016 году, было обнаружено, что делафлоксацин имеет самые низкие значения развития резистентности по сравнению с другими антибиотиками, такими как клиндамицин, линезолид и оксациллин. Было установлено, что он более активен, чем другие антибиотики, против грамотрицательных возбудителей, таких как H. influenzae, N. gonorrhoeae, Legionell a spp., P. aeruginosa и H. pylori.
В клинических моделях делафлоксацин, по сравнению с моксифлоксацином, не вызывал удлинения интервала QT, даже в дозах выше терапевтических. Он доступен как в виде таблеток, так и в форме для в/в введения для лечения острых кожных инфекций, а также может быть эффективным при респираторных инфекциях. Конечно, это должно быть подтверждено дальнейшими исследованиями в ближайшие годы.

Новые β-лактамы в лечении мультирезистентных инфекций Enterobacteriaceae: комбинации комбинация меропенем-ваборбактам

9 июля 2020 года научно-исследовательское подразделение Menarini Ricerche Group объявило о публикации результатов III фазы рандомизированного исследования, где комбанацию меропенем/ваборбактам применяли в виде монотерапии пациентам с подтвержденной или подозреваемой инфекцией мочевыводящих путей и сравнивали с монотерапией или комбинацией. , карбапенемов, аминогликозидов, тигециклина или цефтазидима/авибактама). В ходе исследования комбинация меропенема и ваборбактама продемонстрировала значительное снижение смертности и улучшение клинической безопасности (уменьшение нежелательных явлений, таких как нефротоксичность) и переносимости, и было показано, что это эффективный терапевтический вариант лечения HABP/VABP (бактериальная пневмония, связанная с аппаратом). искусственной вентиляции легких) Клинические исследования показали хорошую переносимость данной комбинации молекул, наиболее распространенными побочными эффектами были головные боли,
Меропенем/ваборбактам может стать поворотным пунктом в борьбе с грамотрицательными инфекциями, которые трудно лечить, поскольку он касается важной медицинской проблемы — энтеробактерий, устойчивых к карбапенему. Его следует рассматривать как средство первой линии для лечения инфекций, вызванных патогенами, продуцирующими карпопеназу, с применением, ограниченным этими инфекциями.

Cидерофорный цефалоспорин: Цефидерокол

Цефидерокол является частью нового класса препаратов, среди которых этот антибиотик был первым, одобренным FDA в 2019 году и EMA в апреле 2020 года для лечения ИСШ, вызванной грамотрицательной флорой, внебольничной бактериальной пневмонии и ИВЛ-ассоциированной бак. Основным аргументом в пользу цефидерокола по сравнению с другими недавно одобренными антибиотиками (включая уже известную комбинацию меропенема/ваборбактама) является его способность преодолевать все три механизма развития резистентности к β-лактамам, а именно продукцию бактериальных β-лактамаз, модификацию рефлексов и регуляцию.
Цефидерокол оказывает совершенно уникальное антибактериальное действие против широкого спектра клинически значимых грамотрицательных штаммов, включая не только патогены, принадлежащие к Enterobacteriaceae (Klebsiella spp., Shigella flexneri, Salmonella spp., Vibrio spp. и Yersinia spp.). таких как Acinetobacter spp., Pseudomonas spp. и Burkholderia spp. Он также активен против патогенов Haemophilus spp., которые являются возбудителями инфекций дыхательных путей.
Цефидерокол также очень перспективен для лечения резистентных к карбапенему штаммов, которые ВОЗ считают критическими приоритетами. Это подтверждено результатами исследования Global Surveillance Study, которое собрало данные трех последовательных ежегодных исследований SIDERO-WT с участием пациентов в Европе и Северной Америке.
В 2019 году FDA объявило об одобрении препарата для лечения взрослых пациентов с ИСШ, включая инфекции почек, вызванные чувствительными грамотрицательными микроорганизмами, которые имеют ограниченные возможности лечения или не имеют альтернативы. В 2020 году были добавлены показания для лечения HABP и VABP, вызванные следующими бактериями: A. baumannii, E. coli, Enterobacter cloacae, K. pneumoniae, P. aeruginosa и Serratia marcescens. После этого цефидерокол также был одобрен EMA в апреле 2020 года.

Новые аминогликозиды в лечении инфекций, вызванных мультирезистентными Enterobacteriaceae: Плазомицин

Аминогликозиды являются антибиотиками, которые используются в терапии на протяжении многих лет. Они необратимо связываются с рибосомальным сайтом, состоящим из трех белков субъединицы 50S (механизм действия стрептомицина) и, возможно, других белков субъединицы 30S (все остальные аминогликозиды).
Плазомицин является новым аминогликозидом широкого спектра действия с активностью против многих грамположительных и грамотрицательных бактерий.
Препарат продемонстрировал многообещающую эффективность и безопасность в результатах Фазы II при лечении инфекций мочевыводящих путей, что позволило приступить к двум исследованиям Фазы III. Первое - клиническое испытание EPIC (Оценка плазомицина при ИСШ), где плазомицин вводили в форме внутривенного введения взрослым пациентам, госпитализированным с ИСШ или острым пиелонефритом, оба вызваны Enterobacteriaceae. Второй – CARE (Борьба с устойчивыми к антибиотикам Enterobacteriaceae) – рандомизированное исследование, оценивающее эффективность и безопасность комбинированной терапии на основе плазмомицина для лечения пациентов с инвазивными инфекциями (внутрибольничная пневмония, ИСШ).
Плазомицин был одобрен FDA в Соединенных Штатах в 2018 году как альтернатива для лечения ИСШ и пиелонефрита, вызванных Enterobacteriaceae spp. (включая E.coli, K. pneumoniae, Proteus mirabilis и Enterobacter cloacae). В Европе плазомицин еще не получил разрешение на продажу.

Лечение мультирезистентного туберкулеза: претоманид

В августе 2019 года FDA одобрила претоманид – первый противотуберкулезный бициклический нитроимидазооксазин. В 2020 году препарат также получил разрешение от EMA, в комбинированной схеме с бедаквилином и линезолидом (режим BPaL), который можно принимать только в течение 6 месяцев (настоящая революция по сравнению с существующими методами лечения) для лечения мультирезистентного туберкулеза, не реагировавшего на другие обычные антибио . Этот режим был эффективным в 89% случаев, зарегистрированных в клиническом исследовании, в котором оценивалось использование одних и тех же антибиотиков при мультирезистентных и реактивных формах туберкулеза. Кроме того, он также включен в новую схему BPaMZ, состоящую из бедахина, претоманида, моксифлоксацина и пиразинамида.
Претоманид действует как на репликационные, так и на латентные клетки M. tuberculosis, аэробно и анаэробно. Поэтому механизм действия абсолютно инновационный. Это наблюдалось в лабораторных экспериментах: бактерии, обработанные претоманидом, продемонстрировали in vitro другую структуру метаболитов (особенно в отношении метаболических путей жирных кислот, белков и пентозофосфата), чем бактерии, получавшие другие противотуберкулезные антибиотики.
Прогресс исследований в ближайшие годы будет иметь ключевое значение, и препараты, проанализированные в этом обзоре, являют собой только начало, но они являются значительным шагом вперед и надеждой, что в сочетании с правильными лекарственными действиями и человеческой ответственностью мы можем действительно изменить ситуацию и избежать того времени , когда антибиотики больше не действуют. перевод машинный - Джерело