Иммунное настроение ( 9 фото )

I never saw a wild thing sorry for itself.
A bird will fall frozen dead from a bough without ever having felt sorry for itself.

D.H. Lawrence

Вы знаете, что такое синдром Сражайся или беги?  Это комплекс взаимосвязанных физиологических реакций, которые позволяли нашим далеким предкам адаптировать организм для поведения в стрессовой ситуации – вступления в бой с угрозой или бегства от нее.

В обоих случаях организму нужны были особые настройки работы сердечно-сосудистой системы, мышц, нервной системы, метаболизма клеток и транспортных функций крови. А еще была нужна высокая мобилизация иммунной системы, так как и сражение, и бегство, были эволюционно связаны с инфекциями.

В течение многих веков основные виды жизнедеятельности человека (и других животных), а именно, охота, сражения, питание, перемещение, и размножение, были чреваты физическими опасностями, прежде всего, с травмами, как правило, инфицированными патогенными микроорганизмами. Именно «грязные» травмы (а не ожирение и возрастные изменения сосудов) были основной причиной смерти у тех наших предков, кому удавалось пережить сражения за право на еду, территорию, возможность размножаться и так далее.

Это было не так давно, между прочим. Скачок в качестве жизни и долголетии произошел только в 20м веке. По эволюционным меркам, это даже не быстро. Это сверхбыстро. Организованное сельское хозяйство, антибиотики, замораживание пищи, очистка воды и канализационных стоков, вакцинация, современная медицина, и, конечно, рост культуры людей, все это внезапно изменило нашу зависимость от собственной иммунной системы.

Возможно, вы тут со мной не согласитесь, потому что последние двадцать-тридцать лет нам из каждого утюга рассказывают о том, как важно хорошее состояние иммунитета (не один класс фуфломицинов вырос из этого учения), однако даже 100 лет назад человек с глубоким иммунодефицитом был не жилец, а сейчас – пожалуйста, полно таких.

Так что, зависимость жизни от иммунной системы уменьшилась. Одна поправочка, правда: речь идет об отрезке жизни от рождения до потери способности заводить детей. Именно в этом возрастном промежутке действовала Эволюция, здесь был отбор, судьба стариков ее никогда не «интересовала».

А теперь, благодаря цивилизации, человечество начало стареть, и у иммунной системы обнаружились неприятные побочные эффекты. Впрочем, об этом в другой раз, а пока вернемся к нашим доисторическим предкам.

Воспаление – это хорошо

Мне, как и многим другим родителям, знаком этот дискурс: воспаление – это хорошо или плохо? Нужно давать детям противовоспалительные препараты и сбивать температуру, или пускай организм «сам борется»?

По этому вопросу у людей обычно две точки зрения: 1) хорошо, 2) плохо. У меня третья точка зрения – это неважно, хорошо это или плохо. Если бы вы жили 10,000 лет назад и свою простуду переживали бы под деревом осенью в дождливую ночь (а не в уютной кровати в отапливаемой квартире с прекрасным питанием), то сама ваша жизнь прямо бы зависела от того, насколько сильное у вас воспаление и насколько высокая у вас температура.

Древним людям воспаление давало шанс выжить. Не всем, но многим. Современному человеку воспаление не нужно (точнее, не так сильно нужно). У нас вместо него батарея отопления, обильное питье и куриный бульончик. Так что, да, спокойно сбивайте температуру и не парьтесь по этому поводу.

Суровые условия жизни наших предков оставляли в живых только тех, у кого иммунная система была склонна к сильному воспалению (inflammatory bias). Остальные погибали, причем погибали преимущественно в детородном возрасте, а значит – не оставляли потомства. Таким образом, дети рождались преимущественно у тех, у кого была inflammatory biased immune system.

Отчасти, «злую» иммунную систему наших предков держали на цепи симбиотические отношения с «не очень плохими бактериями и паразитами» (good guys aka good bacteria), населявшими их слизистые оболочки, преимущественно ЖКТ. Эти симбионты научились успокаивать наш иммунитет в обмен на хорошее поведение.

А потом пришла цивилизация, и условия жизни стали меняться (кликабельно) –


Диаграмма из статьи Andrew H. Miller и Charles L. Raison  «The role of inflammation in depression: from evolutionary imperative to modern treatment target», Nature Reviews, 2016.

Стресс – это выстрел в пустоту

У нашего предка, стоящего перед лицом опасности, наливалось кровью лицо, повышалось давление и учащался пульс. Он был готов сражаться до смерти или убегать от нее. У современного человека такие же физиологические реакции развиваются в ответ на неугрожающие жизни стрессы, например, на экзамен. Экзаменуемый краснеет, нагревается, злится (или боится), его давление растет, пульс учащается, а иммунная система готовится защищать его от позора и унижения.

Шутки шутками, но в ответ на стресс в клетках иммунной системы всякий раз происходят значимые изменения: например, активируется NFkB – ядерный фактор, запускающий программы активации и деления лимфоцитов и других важных клеток. Активация NFkB лежит в основе иммунного ответа. Это, так сказать, его «стартер». Дальше происходит активация, размножение и движение иммунных клеток и накопление в крови и тканях провоспалительных медиаторов.

Активация иммунной системы в ответ на экзамен или неприятный разговор с начальником, в эволюционном аспекте не имеет смысла. Это как домашняя собачка, лающая на шорохи за стеной – ложное срабатывание древних защитных механизмов. Что нам дает активация NFkB на экзамене? Если экзаменатор не кусается, то точно не защиту от инфекции. Но зато оно дает своеобразный побочный эффект, который каждый, кто хоть раз болел простудой, точно испытывал на себе – плохое настроение.

Зачем нужна хандра?

То, что происходит с настроением человека, заболевшего инфекционным заболеванием, в английском языке называется sickness behavior. У нас точного перевода нет, но признаки известны каждому: это упадок сил, раздражительность, ухудшение сна и аппетита, снижение исследовательского интереса и понижение сексуальной активности.


Именно такое настроение и соответствующее пассивное поведение, вкупе с яркими воспалительными реакциями и высокой температурой, помогало нашим предкам выживать в условиях тяжелого «прессинга» со стороны опасных микроорганизмов и паразитов. Помогало пересидеть, перележать, перетерпеть свою болезнь и дать ранам зарасти.

Как работает sickness behavior?

Наша иммунная система умеет распознавать рану и раневую инфекцию. Когда повреждается ткань, в межклеточном пространстве оказываются молекулы, которых там быть не должно. Это нуклеиновые кислоты, АТФ, свободные окислительные радикалы, гистоновые белки, белки теплового шока и так далее. Все это называется damage-associated molecular patterns (DAMPs), то есть образы разрушения ткани.

Наши иммунные клетки умеют распознавать такие образы при помощи Pattern Recognition Receptors (PRR), наиболее известными из которых являются Toll-like рецепторы. Реакция DAMPs с PRR запускает воспаление и переключение реакций врожденного иммунитета на реакции приобретенного. В результате — в поврежденную ткань устремляются иммунные клетки, на месте продуцируются провоспалительные молекулы, которые попадают и в центральный кровоток. Кровь становится «провоспалительной».

В нашем головном мозгу есть особые клетки, которые выполняют не нервные, а обеспечивающие и защитные функции. Их общее название – глия.


Эти клетки, например, астроциты и микроглиальные клетки, умеют считывать признаки воспаления в крови и транслировать сигналы воспаления в саму центральную нервную систему.


Рисунок из статьи CL Raison и AH Miller «The evolutionary significance of depression in Pathogen Host Defense (PATHOS-D)» в журнале Molecular Psychiatry за 2013 год.

Определенные зоны коры интерпретируют эти сигналы, как необходимость подавить эмоциональную и физическую активность человека и сохранить энергию для выздоровления. Как именно это происходит обсудим в другой раз, там мудреная кухня. Но результат такой, что мозг пациента с воспалительным заболеванием переходит в особый режим работы, который мы и ощущаем, как настроение заболевшего человека. Это настроение очень напоминает депрессию.

Воспаление и депрессия

В современных индустриально развитых странах пациентов с простудами обычно не бросают на съедение диким животным. Они могут принять лекарство и продолжать функционировать, но их настроение все равно меняется.

Мы пока не знаем, чего нам стоят эти ложные или чрезмерные срабатывания иммунной системы, хотя про взаимосвязь стрессов с иммунитетом написано очень много. Но вот, что примечательно – у пациентов с высоким риском депрессии (например, у граждан с психологическими травмами, полученными в раннем детстве) в ответ на моделирование стрессорной ситуации (экзамен) уровень воспалительного ответа в крови значительно выше, чем у обычных людей.

Есть и другая зависимость – у тех людей, кто реагирует на стресс более значительной воспалительной реакцией, в последующие после стресса месяцы симптомы депрессии возникают чаще, чем у тех, у кого иммунная система реагирует спокойнее.

Многие исследования показывают, что для пациентов с депрессиями характерно повышение уровней основных провоспалительных цитокинов в периферической крови и головном мозге: интерлейкина-1β, интерлейкин-6, TNFα, Toll-like рецепторов и других.

Зачем нужна связь депрессии и воспаления?

Мне представляется, что правильный вопрос не ЗАЧЕМ, а ПОЧЕМУ. Согласно гигиенической гипотезе, мощь нашей иммунной системы, внезапно провалившейся в пустоту стерильного мира современных индустриально развитых стран, обернулась частично против самого человека. Именно за последние 100 лет пошел сильный прирост аутоиммунных и аллергических заболеваний, а параллельно с ними – депрессии. Этот эффект отдельно заметен у людей, которые переезжают из менее развитых стран в более развитые.

Ученые полагают, что и депрессия (вариант настроения больного человека) и хронические воспалительные заболевания тесно связаны друг с другом, и, при этом, являются результатом «выстрела иммунной системы в пустоту», расплатой за «хорошую жизнь», которой не было у доисторических охотников и собирателей.

Какие механизмы связывают воспаление и депрессию?

Сейчас выделяют несколько основных механизмов:

• Формирование инфламмасомы – белковой структуры, активирующей провоспалительные цитокины иммунных клеток в ответ на молекулярные образы поврежденной ткани (damage-associated molecular patterns; DAMPs): АТФ, белки теплового шока, мочевую кислоты и другие молекулы, оказывающиеся в межклеточном пространстве во время стресса.
• Активация микроглиальных клеток и астроцитов в головном мозге в ответ на контакт с провоспалительными молекулами крови в гематоэнцефалическом барьере, сопровождающееся повышение его проницаемости для медиаторов воспаления и иммунных клеток.
• Прямое влияние провоспалительного микроокружения (уже в ткани головного мозга) на синтез, обратный захват и работу нейротрансмиттеров в синапсах центральной нервной системы.

Половой атавизм

Еще один любопытный факт – женщины (особенно в репродуктивные годы) примерно в 2 раза более склонны к депрессиям, чем мужчины. Это тебе известно.


А знаешь ли ты, что женщины также сильнее реагируют своим настроением на провоспалительные сигналы? Например, на TNFα и интерлейкин-6, которые вырабатываются в организме в ответ на введение эндотоксина (липополисахарид клеточной стенки бактерий).

В прошлом году в журнале Neuropsychopharmacology были опубликованы результаты двойного-слепого клинического исследования, в котором участвовали 150 студентов из UCLA и обычных здоровых граждан из нескольких районов Лос-Анжелеса. 69 из 150 человек были женщины. Средний возраст участников был 26 лет. Половине людей внутривенно ввели плацебо, а другой половине – эндотоксин. А затем каждый час в течение 6 часов брали кровь для изучения уровня провоспалительных цитокинов и опрашивали их на предмет настроения и чувства одиночества.

Получилось так. Уровни цитокинов у мужчин и женщин совпадали: на плацебо не менялись, на эндотоксине одинаково росли –


А вот в плане настроения получилась заметная разница –


Слева – депрессия, справа – чувство одиночества.

Можно лишь догадываться – откуда такая разница. Авторы предполагают, что шансы женщин погибнуть от инфицированной травмы или просто получить травму были выше, чем у мужчин, и поэтому им было нужно «больше депрессии», чтобы уберечься от неприятностей и спокойно залечить свои раны.

Какое все это имеет значение для медицины?

В основе всех или почти всех хронических заболеваний, которые сказываются на качестве и продолжительности жизни, лежит неконтролируемое воспаление и нарушение процессов иммунной регуляции гомеостаза. ИБС, астма, ожирение, цирроз, почечная недостаточность, мигрень – воспаление всюду, и теперь стало ясно, что именно воспаление и есть их основной элемент патогенеза.

А раз так, то возможно иммунодиагностика и иммунотерапия могут существенно улучшить состояние пациентов с хроническими заболеваниями. Так, например, ряд исследований по депрессии пытается нащупать таких пациентов, которым может помочь иммунотерапия.

Мне тоже доводилось видеть интересную взаимосвязь между иммунной и нервной системой, правда, в другом показании – детской эпилепсии. Часть моей диссертации была посвящена изучению пролиферативной активности лимфоцитов периферической крови у детей, страдающих эпилепсией, сопровождавшейся периодическими судорожными припадками.

Когда набралось достаточное количество образцов крови, выяснилось, что накануне приступа способность лимфоцитов реагировать на пролиферативные стимулы внезапно усиливалась, а потом снижалась и оставалась такой до следующего приступа. То есть повышение пролиферативной готовности лимфоцитов было своеобразном предвестником приступа.